"Влияние инфекции, вызванной вирусом sars-cov-2, на состояние женской репродуктивной системы у пациенток, которым проводится экстракорпоральное оплодотворение"

Калиматова Донна Магомедовна, К. м. н., доцент, РНИМУ им. Н.И. Пирогова - 9227707@gmail.com

Доброхотова Юлия Эдуардовна, Д. м. н., профессор, РНИМУ им. Н.И. Пирогова - pr.dobrohotova@mail.ru

Аннотация.

Появляется все больше сообщений о влиянии SARS-CoV-2 на менструальный цикл, гормональный статус, эндометрий, овариальный резерв, фолликулярную жидкость, ооциты и эмбрионы. В то же время отсутствуют однозначные сведения о потенциальном влиянии заболевания на фертильность у женщин, а также о предполагаемых нарушениях репродуктивной функции. Изучение взаимосвязи между инфекцией COVID-19 и последующими нарушениями в репродуктивной системе позволит получить новые данные о состоянии фертильности у переболевших пациенток, которым планируется проведение экстракорпорального оплодотворения. На сегодня продемонстрированы достаточно выраженные, но при этом обратимые изменения менструального цикла у женщин, перенесших COVID-19, умеренно выраженные изменения овариального резерва и гормонального баланса. Максимальное влияние инфекции SARS-CoV-2 наблюдается в отношении снижения количества и качества эмбрионов.

Ключевые слова: эндометриоз, SARS-CoV-2 и фертильность, бесплодие, ЭКО.

Введение

В настоящее время пандемия, вызванная коронавирусом SARS-CoV-2 далека от завершения.

В связи с этим все более актуальными становятся вопросы влияния этого заболевания на состояние женской репродуктивной системы, поскольку есть предположения, что вирус может оказывать неблагоприятное

воздействие на фертильность [1, 2]. Полученные данные свидетельствуют о том, что образование комплекса вируса с белком ACE2 может влиять на репродуктивные функции женщин, приводя к нарушению менструального цикла, бесплодию и дистрессу плода [3, 4].

Очевидно, что изучение взаимосвязи между инфекцией COVID-19 и последующими нарушениями в репродуктивной системе позволит получить новые данные о состоянии фертильности у переболевших пациенток, которым планируется проведение экстракорпорального оплодотворения.

Цель работы

Анализ механизмов влияния инфекции SARS-CoV-2 репродуктивную систему женщин, которым проводится лечение бесплодия с использованием вспомогательных репродуктивных технологий.

В структуре вируса SARS-CoV-2 содержится шиповидный белок (S-белок), позволяющий вирусу связываться с ангиотензинпревращающим ферментом (ACE)2, который широко экспрессируется на поверхности различных органов и тканей, являясь одновременно рецептором к коронавирусу [4]. Установлено, что вирус проникает не только в легкие, но поражает клетки и других органов с высокой экспрессией ACE2 [6], включая клетки сердца, кишечника и сосудистого эндотелия. Показано также, что вирус может проникать в яичники, влагалище, матку и плаценту [6–8]. С учетом этого ряд исследователей считают, что инфекция SARS-CoV-2 может поражать женскую репродуктивную систему, поскольку ооциты и ткань яичников экспрессируют средневысокие уровни рецептора ACE2 [9,10].

Для проникновения вируса в клетку и связывания с ACE2, необходимо расщепление белка S, чему способствует трансмембранная сериновая протеаза 2 (TMPRSS2). Следует отметить, что при сравнении яичников женщин разного возраста, а также с низким и высоким овариальным резервов (ОР) существенных различий по уровням экспрессии ACE2 и активности фермента TMPRSS2 отмечено не было [11]. Расщепление белка S обеспечивается и другими протеазами, которые в настоящее время изучаются как факторы вирулентности SARS-CoV-2, такими как TMPRSSP4 и катепсины B и L (CTSB и CTSL соответственно) в эпителиальных клетках кишечника [12, 13], FURIN в эпителиальных слоях слизистых оболочек [14,15].

Важнейшая роль ACE2 в функционировании яичников обусловлена тем, что этот белок способствует секреции стероидов [16], участвует в процессах развития фолликулов [17] и роста ооцитов [18], влияет на овуляцию [19] и поддерживает функцию желтого тела [20].

Уровни как ACE2, так и гена BSG (Basigin), кодирующего индуктор металлопротеиназы внеклеточного матрикса — CD147, в ооцитах определяются в зависимости от степени зрелости клеток. Белок ACE2 присутствует только в незрелых ооцитах, тогда как BSG присутствует во всех ооцитах, независимо от степени зрелости. Потенциальными путями инфицирования ооцитов в процессе реализации процедур экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) могут быть: через кровоток, при работе персонала или путем использования инфицированной спермы [21]. Установлено, что клетки трофэктодермы 6-дневного эмбриона характеризуются максимальной коэкспрессией ACE-2 и TMPRSS2 [22,23].

При экспериментальных исследованиях с использованием клеток трофэктодермы эмбрионов на стадии бластоцисты было отмечено, что при воздействии вируса SARS-CoV-2 восприимчивость клеток эмбрионов, экспрессирующих рецептор ACE2 и протеазу TMPRSS2,

опосредована именно рецептором ACE2 [24].

В целом эти данные свидетельствуют о наличии определенной восприимчивости ооцитов и эмбрионов к возбудителю инфекции COVID-19, что подтверждает необходимость тщательного изучения различных аспектов выполнения процедур ЭКО и переноса эмбрионов (ПЭ) в условиях пандемии на предмет возможного инфицирования вирусом материала, используемого в ходе применения ВРТ. Тем не менее вопрос о прямом воздействии инфекции SARSCoV-2 на ооциты и эмбрионы остается до настоящего времени открытым.

Влияние SARS-CoV-2 на эндометрий и менструальный цикл.

Важнейшую роль в имплантации эмбриона играет состояние эндометрия. Установлено, что для эндометрия характерная низкая экспрессия транскрипта, определяющего экспрессию ACE2, низкая экспрессия TMPRSS4 и фурина, генов фермента, расщепляющего парные основные аминокислоты (FURIN), средняя экспрессия секреторного белка, связывающего сперму придатка яичка (CTSB), MX Dynamin Like GTPase 1 (MX1) и генов BSG (но высокие уровни белков basigin) [25].

Экспрессия этих генов меняется в зависимости от менструального цикла. По мнению Henarejos-Castillo I. et al. (2020), защита эндометрия от инфицирования SARS-CoV-2 обусловлена низким содержанием ACE2 и средним уровнем активности TMPRSS2. Авторы отметили, что BSG способен сильно активировать FURIN, который в свою очередь играет важную роль в расщеплении протеина S. Высокая экспрессия BSG может способствовать инфицированию репродуктивного тракта SARS-CoV-2 за счет других механизмов, независимых от участия в них белка ACE2 [26].

В исследовании Miguel-Gómez L. et al. (2021) с участием 15 пациенток, госпитализированных по поводу COVID-19 в разные фазы менструального цикла, авторы изучали биоптаты эндометрия в разные фазы цикла.

По результатам тестирования всех образцов был получен отрицательный результат на наличие РНК SARS-CoV-2, при этом в 10 из 14 образцов была установлена экспрессия рецепторов ACE2 [27].

Влияние SARS-CoV-2 на гормональный статус и овариальный резерв.

В работе Li K. et al. (2021) авторы определяли концентрации антимюллерова гормона (АМГ) у женщин, перенесших инфекцию COVID-19 и у пациенток контрольной группы. В результате не было выявлено статистически значимых различий изучаемых показателей. В контрольной группе образцы крови отбирали в любое время в первые 4 дня менструального цикла, у пациенток основной группы отбор образцов осуществлялся в течение первых 5 дней менструального цикла во время госпитализации. Сравнение уровней половых гормонов — эстрогена, прогестерона, тестостеронаа, лютеинизирующего гормона (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) — не выявило существенных отличий по этим показателям между основной и контрольной группами. Однако у некоторых женщин были отмечены более высокие концентрации ФСГ и ЛГ в ранней фолликулярной фазе, что свидетельствовало о подавлении функции яичников. Таким образом, по мнению авторов, результаты исследования показали незначительное влияние вируса или его отсутствие в отношении овариального резерва и женской фертильности в целом [28].

Wang M. et al. (2021) опубликовали результаты изучения уровней ФСГ, АМГ и количества антральных фолликулов (КАФ) у пациенток, которые перенесли инфекцию COVID-19 и в дальнейшем им выполнялись процедуры ВРТ. Авторы обследовали 65 женщин с положительным результатом IgG на SARS-CoV-2, проходящих процедуры ЭКО, и 195 женщин контрольной группы, не перенесших инфекцию. Уровни ФСГ и АМГ измеряли на 2-й или 3-й день менструации, КАФ рассчитывали на основании данных трансвагинального УЗИ. Результаты исследования не выявили различий по вышеприведенным показателями между группой женщин с наличием антител к SARS-CoV-2 и пациентами контрольной группы [29].

В работе Kolanska K. et al. (2021) Были оценены уровни АМГ у женщин, которым выполнялось ЭКО и у пациенток контрольной группы. Величины этого показателя у пациенток с положительным результатом на инфекцию SARS-CoV-2, перенесших легкую форму заболевания COVID-19, и у женщин контрольной группы были одинаковыми [30].

Bentov Y. et al. (2021) изучали особенности стероидогенеза, при этом сравнили показатели крови и фолликулярной жидкости женщин трех групп — вакцинированных, невакцинированных и переболевших COVID-19).

Было установлено более низкое содержание прогестерона у непереболевших и невакцинированных женщин по сравнению с вакцинированными пациентками и перенесшими инфекцию SARS-CoV-2, при этом уровень эстрадиола был одинаковым в обеих группах [31].

В работе Martel R.A. et al. (2021) был изучен гормональный статус 1132 пациенток, перенесших процедуры ЭКО в период с апреля по сентябрь 2020 г. по сравнению с 997 женщинами, перенесшими процедуры до пандемии. Установлено, что уровень ФСГ у женщин, обследованных в период пандемии COVID-19, был выше в начале цикла по сравнению с таковым у пациенток, обследованных до пандемии. При этом установлено, что повышенный уровень ФСГ был ассоциирован со снижением частоты наступления беременности [32].

Исследование, проведенное Ding T. et al. (2021), также продемонстрировало различия в отношении гормонального статуса яичников. В работу было включено 78 женщин с положительной реакцией на SARS-CoV-2.

Пациентки с патологией яичников или хирургическими вмешательствами были исключены из исследования. Было установлено, что у женщин, перенесших инфекцию, отмечаются более низкие уровни АМГ, повышенные концентрации ФСГ, тестостерона и пролактина по сравнению с соответствующими показателями обследуемых контрольной группы того же возраста — женщин, не перенесших COVID-19 [33].

Результаты

исследования подтвердили возможность влияния инфекции SARS-CoV-2 на овариальный резерв. При этом авторы отмечают, что у 48% пациенток, участвовавших в исследовании, в этот период наблюдались психологические нарушения (тревога, депрессия, нарушения сна), которые могут потенциально влиять на уровень пролактина [33].

Проводятся исследования и по оценке влияния SARS-CoV-2 на фолликулярную жидкость. Так, Barragan M. et al. (2020) изучили 16 ооцитов, полученных от двух бессимптомных женщин с положительным результатом на SARSCoV-2 во время забора материала. Все ооциты были проверены на наличие РНК SARS-CoV-2, результат был отрицательным [34] Аналогичные данные были получены в другой работе [35].

В исследовании Herrero Y. et al. (2022) было показано наличие анти-SARS-CoV-2 иммуноглобулинов G в фолликулярной жидкости всех женщин, которым выполнялось ЭКО после COVID-19. Также авторы отметили низкий уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и интерлейкина (ИЛ)-1β у этих пациенток. Снижение концентрации VEGF может негативно влиять на развитие сосудистой сети яичников, нарушать поступление

питательных веществ к фолликулам и, таким образом, способствовать ухудшению качества ооцитов. Более того, пониженный уровень цитокина ИЛ-1β, который регулирует фолликулогенез и атрезию [36, 37], может негативно повлиять на качество ооцитов [36].

Bentov Y. et al. (2021) исследовали специфический шиповидный белок RBD (домен связывания рецептора) IgG против SARS-CoV2 в сыворотке и фолликулярной жидкости вакцинированных и инфицированных женщин. Авторы показали, что у пациенток с положительным уровнем анти-COVID IgG в сыворотке крои эти ан-

титела обнаруживались и в фолликулярной жидкости,

причем их уровни были сходными как у переболевщих,

так и у вакцинированных пациенток [31].

К настоящему времени проведены исследования,

в которых авторы предпринимали попытки оценки

влияния SARS-CoV-2 на ооциты и эмбрионы. В ряде

работ показано, что инфекция SARS-CoV-2 усиливает

окислительный стресс [38, 39]. При этом подтверждено

негативное воздействие окислительного стресса на ка-

чество ооцитов и эмбрионов, которое может выступать

в качестве одного из механизмов неблагоприятного

влияния инфекции COVID-19 на женскую ферильность

[40].

В рамках когортного исследования Bentov Y. et al.

(2021) сравнивались показатели 3 групп женщин, у ко-

торых осуществлялся забор яйцеклеток: 9 вакциниро-

ванных, 9 выздоровевших от COVID-19 и 14 невакци-

нированных пациенток. Авторы оценили количество

извлеченных ооцитов, выход ооцитов (долю клеток,

извлеченных из зрелых фолликулов, видимых на УЗИ),

количество зрелых ооцитов, а также биомаркеры ка-

чества ооцитов. По результатам исследования суще-

ственных различий между тремя группами отмечено

не было. Измерение уровней протеогликанов сульфа-

та гепарана (HSPG2) в фолликулярной жидкости (для

оценки качества ооцитов) показало отсутствие измене-

ний уровней этого показателя у переболевших и не пе-

реболевших женщин [31].

Wang M. et al. (2021) опубликовали результаты ис-

следования, проведенного в крупнейшем центре ЭКО

в Ухане в 2021 г., которое продемонстрировало влияние

инфекции SAR-CoV-2 на фертильность женщин. Авто-

ры обследовали женщин, прошедших процедуры ЭКО,

отрицательных при тестировании на РНК SARS-CoV-2

и положительных по результатам определения уровней

сывороточных антител к SARS-CoV-2, и сравнивали их

показатели с таковыми у женщин с отсутствием призна-

ков перенесенной инфекции. Всего было обследовано

260 женщин (195 в контрольной группе и 65 пациенток,

перенесших заболевание). Авторы сравнили количе-

ство извлеченных ооцитов, зрелых ооцитов, скорость

оплодотворения и скорость образования бластоцисты.

Установлены достоверные различия только по послед-

нему параметру (p=0,02), скорость образования бласто-

цисты у пациенток, перенесших инфекцию COVID-19,

была ниже, чем в контрольной группе. В то же время

не было выявлено различий между частотой биохими-

ческой и клинической беременности, а также частотой

ранних выкидышей у обследованных женщин [29].

Herrero Y. et al. (2022) также оценивали результаты

ЭКО у 46 женщин, перенесших инфекцию COVID-19, при

этом авторы выявили значительно меньшее количество

извлеченных и зрелых ооцитов у женщин с более высо-

ким уровнем содержания антител IgG к SARS-CoV-2 [36].

В работе Orvieto et al. была выполнена оценка резуль-

татов ЭКО девяти пар до и после заражения COVID-19.

В то время как показатели количества полученных оо-

цитов и скорости оплодотворения были схожими, коли-

чество эмбрионов высшего качества (TQE) было значи-

тельно ниже у пациенток, перенесших инфекцию. TQE

считается эмбрионом более чем с семью бластомерами

на 3-й день, уровнем фрагментации ≤10% и бластоме-

рами одинакового размера. Поскольку в этом исследо-

вании процедуры проводились в сроки между 8 и 92

днем заражения, с учетом полученных данных авторы

рекомендовали отложить проведение процедур ЭКО

на три месяца после отрицательного результата SARS-

CoV-2 [41].

Chamani I. et al. (2020) сравнили результаты ЭКО, вы-

полненного 1881 женщине в период с января по июль

2020 г., с данными контрольной группы пациенток, ко-

торым эти процедуры выполнялись в 2019 г. Установ-

лено, что среднее количество эуплоидных эмбрионов

на одну пациентку было значительно ниже в группе

2020 г., тогда как количество бластоцист на пациентку

в этой группе было статистически значимо выше, чем

у пациенток, которым ЭКО выполнялось в 2019 г. [42].

Заключение

На первых этапах пандемии SARS-CoV-2 специали-

сты Американского общества репродуктивной медици-

ны (ASRM) и Европейского общества репродуктивной

медицины (ESHRE) рекомендовали отложить примене-

ние ВРТ за исключением неотложных случаев. После

того, как распространение вируса стало контролиро-

ваться, эти организации рекомендовали возобновить

все виды лечения бесплодия с применением современ-

ных технологий [43].

Проведенные исследования свидетельствуют об от-

сутствии РНК SARS-CoV-2 в биоптатах эндометрия поло-

жительных женщин. Тем не менее, поскольку экспрессия

вирусного гена с возрастом возрастает, специалистам

следует учитывать более высокий риск инфицирования

у пациенток более старших возрастных групп при пла-

нировании проведения им процедур ВРТ.

Имеются сообщения, в которых продемонстрирова-

но отсутствие неблагоприятного влияния SARS-CoV-2

влияния на ооциты и эмбрионы, что позволяет ряду ав-

торов сделать вывод о возможности безопасного прове-

дения ЭКО пациенткам, перенесшим инфекцию [43, 44].

Безусловно, пандемия повлияла на психологиче-

ское состояние пациенток с бесплодием. Недоверие

к вакцинам против SARS-CoV-2 проявляется скепти-

ческим отношением и к последствиям их применения

в отношении фертильности [45]. На сегодня продемон-

стрированы достаточно выраженные, но при этом об-

ратимые изменения менструального цикла у женщин,

перенесших COVID-19, умеренно выраженные измене-

ния овариального резерва и гормонального баланса.

Максимальное влияние инфекции SARS-CoV-2 наблю-

дается в отношении снижения количества и качества

эмбрионов. Однако все вышеприведенные данные

свидетельствуют о том, что, полученная к настоящему

времени информация недостаточна, необходимо про-

ведение дальнейших исследований.

ЛИТЕРАТУРА

1. 1. Jing Y, Run-Qian L, Hao-Ran W, et al. Potential influence of COVID -19/ACE2 on the female reproductive system. Mol Hum Reprod 2020;26:367–73.

2. 2. Li R, Yin T, Fang F, et al. Potential risks of SARS-CoV-2 infection on reproductive health. Reprod Biomed Online 2020;41:89–95.

3. 3. Aassve A, Cavalli N, Mencarini L, et al. The COVID-19 pandemic and human fertility. Science 2020;369:370–1.

4. 4. Albini, A.; McClain Noonan, D.; Pelosi, G.; Di Guardo, G.; Lombardo, M. The SARS-CoV-2 receptor, ACE-2, is expressed on many different cell types: Implications

for ACE-inhibitor- and angiotensin II receptor blocker-based antihypertensive therapies — Reply. Intern. Emerg. Med. 2020, 14, 1–2.

5. 5. Wentao, N.; Yang, X.; Yang, D.; Bao, J.; Li, R.; Xiao, Y.; Hou, C.; Wang, H.; Liu, J.; Yang, D.; et al. Role of angiotensin-converting enzyme 2 (ACE2) in COVID-19. Crit.

Care 2020, 13, 422.

6. 6. Algarroba, G.N.; Rekawek, P.; Vahanian, S.A.; Khullar, P.; Palaia, T.; Peltier, M.R.; Chavez, M.R.; Vintzileos, A.M. Visualization of severe acute respiratory syndrome

coronavirus 2 invading the human placenta using electron microscopy. A m.J. Obstet. Gynecol. 2020, 223, 275–278.

7. 7. Bian, X.-W. The COVID-19 Pathology Team. Autopsy of COVID-19 patients in China. Natl. Sci. Rev. 2020, 7, 1414–1418. [CrossRef]

8. 8. Ferraiolo, A.; Barra, F.; Kratochwila, C.; Paudice, M.; Vellone, V.G.; Godano, E.; Varesano, S.; Noberasco, G.; Ferrero, S.; Arioni, C. Report of positive placental swabs

for SARS-CoV-2 in an asymptomatic pregnant woman with COVID-19. Medicina 2020, 56, 306.

9. 9. Stanley, K.E.; Thomas, E.; Leaver, M.; Wells, D. Coronavirus disease-19 and fertility: Viral host entry protein expression in male and female reproductive tissues.

Fertil. Steril. 2020, 114, 33–43.

10. 10. Reis, F.M.; Bouissou, D.R.; Pereira, V.M.; Camargos, A.F.; dos Reis, A.M.; Santos, R.A. Angiotensin-(1–7), its receptor mas, and the angiotensin-converting

enzyme type 2 are expressed in the human ovary. Fertil. Steril. 2011, 95, 176–181.

11. 11. Meng, W.; Lingwei, M.; Xue, L.; Zhu, Q.; Zhou, S.; Dai, J.; Yan, W.; Zhang, J.; Wang, S. Co-expression of the SARS-CoV-2 entry molecules ACE2 and TMPRSS2 in

human ovaries: Identification of cell types and trends with age. Genomics 2021, 113, 3449–3460.

12. 12. Zang, R.; Castro, M.F.G.; McCune, B.T.; Zeng, Q.; Rothlauf, P.W.; Sonnek, N.M.;.Liu, Z.; Brulois, K.F.; Wang, X.; Greenberg, H.B.; et al. TMPRSS2 and TMPRSS4

promote SARS-CoV-2 infection of human small intestinal enterocytes. Sci. Immunol. 2020, 13, eabc3582.

13. 13. Hoffmann, M.; Kleine-Weber, H.; Schroeder, S.; Krüger, N.; Herrler, T.; Erichsen, S.; Schiergens, T.S.; Herrler, G.; Wu, N.-H.; Nitsche, A.; et al. SARS-CoV -2 cell entry

depends on ACE2 and TMPRSS2 and is blocked by a clinically proven protease inhibitor. Cell 2020, 181, 271–280.e8.

14. 14. Wang, Q.; Qiu, Y.; Li, J.Y.; Zhou, Z.J.; Liao, C.H.; Ge, X.Y. A unique protease cleavage site predicted in the spike protein of the novel pneumonia coronavirus (2019-

nCoV) potentially related to viral transmissibility. Vir. Sin. 2020, 35, 337–339.

15. 15. Lin, B.P.; Zhong, M.; Gao, H.B.; Wu, K.B.; Liu, M.X.; Liu, C.; Wang, X.; Chen, J.; Lee, L.; Qi, C.; et al. Significant expression of FURIN and ACE2 on oral epithelial cells

may facilitate the efficiency of 2019-nCov entry. bioRxiv 2020.

16. 16. Shuttleworth, G.; Broughton Pipkin, F.; HunteIn, M.G. In vitro development of pig preantral follicles cultured in a serum-free medium and the effect of

angiotensin II. Reproduction 2002, 123, 807–818.

17. 17. Ferreira, A.J.; Shenoy, V.; Qi, Y.; Fraga-Silva, R.A.; Santos, R.A.S.; Katovich, M.J.; Raizada, M.K. Angiotensin-converting enzyme 2 activation protects against

hypertension-induced cardiac fibrosis involving extracellular signal-regulated kinases. Exp. Phys. 2011, 96, 287–294.

18. 18. Stefanello, J.R.; Barreta, M.H.; Porciuncula, P.M.; Nelson Arruda, J.; Oliveira, J.F.; Oliveira, M.A.; Bayard Gonçalves, P. Effect of angiotensin II with follicle cells and

insulin-like growth factor-I or insulin on bovine oocyte maturation and embryo development. Theriogenology 2006, 66, 2068–2076.

19. 19. Ferreira, R.; Oliveira, J.F.; Fernandes, R.; Moraes, J.F.; Bayard, G.P. The role of angiotensin II in the early stages of bovine ovulation. Reproduction 2007, 134,

713–719.

20. 20. Sugino, N.; Suzuki, T.; Sakata, A.; Miwa, I.; Asada, H.; Taketani, T.; Yamagata, Y.; Tamura, H. Angiogenesis in the human corpus luteum: Changes in expression of

angiopoietins in the corpus luteum throughout the menstrual cycle and in early pregnancy. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2005, 90, 6141–6148.

21. 21. Virant-Klun, I.; Strle, F. Human Oocytes Express Both ACE2 and BSG Genes and Corresponding Proteins: Is SARS-CoV-2 Infection Possible? Stem Cell Rev. Rep.

2021, 17, 278–282.

22. 22. Yang, M.; Wang, J.; Chen, Y.; Kong Yang, M.; Wang, J.; Chen, Y.; Kong, S.; Qiao, J. Effects of SARS-CoV -2 infection on human reproduction. J. Mol. Cell Biol. 2021,

13, 695–704.

23. 23. Rajput, S.K.; Logsdon, D.M.; Kile, B.; Engelhorn, H.J.; Goheen, B.; Khan, S.; Swain, J.; McCormick, S.; Schoolcraft, W.B.; Yuan, Y.; et al. Human eggs, zygotes,

and embryos express the receptor angiotensin 1-converting enzyme 2 and transmembrane serine protease 2 protein necessary for severe acute respiratory

syndrome coronavirus 2 infection. Fertil. Steril. 2021, 2, 33–42.

24. 24. Viotti, M.; Montano, M.; Victor, A.; Griffin, D.K.; Duong, T.; Bolduc, N.; Farmer, A.; Gonzalez, I.; Barnes, F.; Zouves, C.; et al. Human Pre-Implantation Embryos are

Permissive to SARS-CoV-2 Entry. Fertil. Steril. 2020, 114 (Suppl. 3), e526.

25. 25. Uhlen, M.; Fagerberg, L.; Hallstrom, B.M.; Lindskog, C.; Oksvold, P.; Mardinoglu, A.; Kampf, C.; Sjöstedt, E.; Asplund, A.; Olsson, I.; et al. Tissue-based map of the

human proteome. Science 2015, 347, 1260419

26. 26. Henarejos-Castillo, I.; Sebastian-Leon, P.; Devesa-Peiro, A.; Pellicer, A.; Diaz-Gimeno, P. SARS-CoV-2 infection risk assessment in the endometrium: Viral

infection-related gene expression across the menstrual cycle. Fertil. Steril. 2020, 114, 223–232.

27. 27. Miguel-Gómez, L.; Romeu, M.; Castells-Ballester, J.; Pellicer, N.; Faus, A.; Mullor, J.L.; Pellicer, A.; Cervelló, I. Undetectable viral RNA from SARS-CoV-2 in

endometrial biopsies from women with COVID-19: A preliminary study. AJOG 2021, 21, S0002–9378(21)01120–0.

28. 28. Li, K.; Chen, G.; Hou, H.; Liao, Q.; Chen, J.; Bai, H.; Lee, S.; Wang, C.; Li, H.; Cheng, L.; et al. Analysis of sex hormones and menstruation in COVID-19 women of

child-bearing age. RBMO 2021, 42, 260–267.

29. 29. Wang, M.; Yangb, Q.; Rena, X.; Hua, J.; Lia, Z.; Longa, R.; Xib, Q.; Zhua, L. Investigating the impact of asymptomatic or mild SARSCoV-2 infection infection on

female fertility and in vitro fertilization outcomes: A retrospective cohort study. EClinicalMedicine 2021, 38, 101013.

30. 30. Kolanska, K.; Hours, A.; Jonquière, L.E.M.; d’Argent, E.M.; Dabi, Y.; Dupont, C.; Touboul, C.; Antoine, J.M.; Chabbert-Buffet, N.; Daraï, E. Mild COVID-19 infection

does not alter the ovarian reserve in women treated with ART. Reprod. Biomed. Online 2021, 43, 1117–1121.

31. 31. Bentov, Y.; Beharier, O.; Moav-Zafrir, A.; Kabessa, M.; Godin, M.; Greenfield, C.S.; Ketzinel-Gilad, M.; Ash Broder, E.; Holzer, H.E.G.; Wolf, D.; et al. Ovarian follicular

function is not altered by SARS-CoV-2 infection or BNT162b2 mRNA COVID-19 vaccination. Hum. Reprod. 2021, 36, 2506–2513.

32. 32. Martel, R.A.; Shaw, J.; Blakemore, J.K. Trends in FSH levels and cycle completion rates in women undergoing assisted reproductive technology (AST) before and

during the COVID-19 pandemia. Fertil. Steril. 2021, 116 (Suppl. 1), e33.

33. 33. Ding, T.; Wang, T.; Zhang, J.; Cui, P.; Chen, Z.; Zhou, S.; Yuan, S.; Ma, W.; Zhang, M.; Rong, Y.; et al. Analysis of Ovarian Injury Associated With COVID-19 Disease in

Reproductive-Aged Women in Wuhan, China: An Observational Study. Front. Med. 2021, 8, 635255.

34. 34. Barragan, M.; Guillén, J.J.; Martin-Palomino, N.; Rodriguez, A.; Vassena, R. Undetectable viral RNA in oocytes from SARS-CoV-2 positive women. Hum. Reprod.

2020, 36, 390–394.

35. 35. Demirel, C.; Tulek, F.; Goksever Celik, H.; Donmez, E.; Tuysuz, G.; Gökcan, B. Failure to Detect Viral RNA in Follicular Fluid Aspirates from a SARS-CoV-2-Positive

Woman. Reprod. Sci. 2021, 28, 2144–2146.

36. 36. Herrero, Y.; Pascuali, N.; Vel´azquez, C.; Oubina, G.; Hauk, V.; de Zúniga, I.; Gomez Pena, M.; Martínez, G.; Lavolpe, M.; Veiga, F.; et al. SARS-CoV-2 infection

negatively affects ovarian function in ART patients. Biochim. Biophys. Acta Mol. Basis Dis. 2022, 1868, 166295.

37. 37. Wu, Y.-T.; Zhang, J.-Y.; Hou, N.-N.; Liu, A.-X.; Pan, J.-X.; Lu, J.-Y.; Sheng, J.-Z.; Huang, H.-F. Preliminary proteomic analysis on the alterations in follicular fluid

proteins from women undergoing natural cycles or controlled ovarian hyperstimulation. J. Assist. Reprod. Genet. 2015, 32, 417–427.

38. 38. Suhail, S.; Zajac, J.; Fossum, C.; Lowater, H.; McCracken, C.; Severson, N.; Laatsch, B.; Narkiewicz-Jodko, A.; Johnson, B.; Liebau, J.; et al. Role of Oxidative Stress

on SARS-CoV (SARS) and SARS-CoV-2 (COVID-19) Infection: A Review. Protein J. 2020, 39, 644–656.

39. 39. Delgado-Roche, L.; Mesta, F. Oxidative Stress as Key Player in Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus (SARS-CoV) Infection. Arch. Med. Res. 2020, 51,

384–387.

40. 40. Menezo, Y.; Silvestris, E.; Dale, B.; Elder, K. Oxidative stress and alterations in DNA methylation: Two sides of the same coin in reproduction. Reprod. Biomed.

Online 2016, 33, 668–683.

41. 41. Orvieto, R.; Segev-Zahav, A.; Aizer, A. Does COVID-19 infection influence patients’ performance during IVF-ET cycle?: An observational study. Gynecol. Endocrinol.

2021, 37, 895–897.

42. 42. Chamani, I.J.; McCulloh, D.H.; Grifo, J.A.; Licciardi, F.L. COVID-19 AND ART OUTCOMES. Fertil. Steril. 2020, 114, E556.

43. 43. Veiga, A.; Gianaroli, L.; Ory, S.; Horton, M.; Feinberg, E.; Penzias, A. Assisted reproduction and COVID-19: A joint statement of ASRM, ESHRE and IFFS. Fertil.

Steril. 2020, 114, P484–P485.

44. 44. Lablanche, O.; Salle, B.; Perie, M.A.; Labrune, E.; Langlois-Jacques, C.; Fraison, E. Psychological effect of COVID -19 pandemic among women undergoing

infertility care, a French cohort — PsyCovART Psychological effect of COVID -19: PsyCovART. J. Gynecol. Obs. Hum. Reprod. 2022, 51, 102251.

45. 45. Iacobucci, G. COVID-19: Protection from two doses of vaccine wanes within six months, data suggest. BMJ 2021, 374, n2113.

Журнал «Современная наука: актуальные проблемы теории и практики»